幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）是胃部常见的致病细菌beat·365(中文)-唯一官方认证网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，与胃病及癌症密切相关beat·365(中文)-唯一官方认证网站K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口。传统抗生素治疗面临耐药问题EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!beat·365(中文)-唯一官方认证网站，尤其在发展中国家尤为严重MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长。黄连碱（BBR）与常规治疗联合可提高根除率918博天堂(中国区)-官方网站PG·电子(中国大陆)官方直营网站，但其抑菌效果有限PG·电子(中国大陆)官方直营网站，需要进一步开发新的治疗药物PG·电子(中国大陆)官方直营网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。

2024年7月8日K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版beat·365(中文)-唯一官方认证网站，中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所蔣建東院士團隊在期刊Signal Transduct Target Ther（IF=40.8）上发表了题为“A deep learning-driven discovery of berberine derivatives as novel antibacterial against multidrug-resistant Helicobacter pylori”的研究文章PG·电子(中国大陆)官方直营网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，基于深度学习（Deep Learning）和蛋白质组学发现黄连素衍生物8-O作为针对多重耐药H. pylori的新型抗菌剂K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口918博天堂(中国区)-官方网站，而且具有较低的细胞毒性和令人满意的急性口服毒性意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，为临床治疗提供了新的选择918博天堂(中国区)-官方网站。

青莲百奥为该研究提供藥物靶點發現的蛋白质谱检测和分析服务尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版beat·365(中文)-唯一官方认证网站PG·电子(中国大陆)官方直营网站。

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深度學習模型構建

• 利用分子指紋和圖嵌入技術將化合物結構轉化爲數值向量Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，用于模型訓練beat·365(中文)-唯一官方认证网站。

• 數據預處理：清洗並格式化化合物數據Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，適配模型輸入EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTSZ6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。

• 预训练与微调：在PubChem数据库上预训练模型918博天堂(中国区)-官方网站beat·365(中文)-唯一官方认证网站，后在H. pylori数据集上微调MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长。

• 活性预测：预测化合物对H. pylori的抗菌活性尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。

藥效評價

• 體外抗菌實驗：測定8-O的最小抑制濃度（MIC值）K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口。

• 細胞毒性測試：MTT法評估8-O對細胞的毒性beat·365(中文)-唯一官方认证网站沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

• 體內藥代動力學研究：分析小鼠口服8-O後的濃度變化K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口。

• 急性口服毒性測試：確定8-O的半數致死劑量（LD50值）EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。

• 連續傳代測試：評估8-O誘導耐藥性的能力K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口918博天堂(中国区)-官方网站。

• 體內抗菌效果評估：在小鼠模型中評估8-O的治療效果beat·365(中文)-唯一官方认证网站918博天堂(中国区)-官方网站意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS。

• 腸道菌群分析：分析8對小鼠腸道菌群的影響PG·电子(中国大陆)官方直营网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版beat·365(中文)-唯一官方认证网站。

靶點和作用機制探索

• ABPP：鑒定8-O的直接作用靶點K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站918博天堂(中国区)-官方网站。

• 免疫印迹/CETSA/SPR/分子對接：確定8-O與靶蛋白的相互作用及結合位點沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

• 转录组分析：分析8-O对H. pylori基因表达的影响MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长PG·电子(中国大陆)官方直营网站。

研究結果

 一、深度學習模型創新發現化合物8（8-O）

蒋建东院士团队在研究中采用了深度学习模型尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，这一模型基于分子指纹特征和分子图嵌入Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长，通过预训练和微调过程EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」beat·365(中文)-唯一官方认证网站，成功预测了新型黄连碱衍生物作为抗多重耐药幽门螺杆菌的候选分子PG·电子(中国大陆)官方直营网站918博天堂(中国区)-官方网站。研究中918博天堂(中国区)-官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，团队首先从ChEMBL数据库收集了801个具有抗H. pylori活性的化合物尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版918博天堂(中国区)-官方网站，以及137个自建的BBR衍生物MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，构建了938个化合物的训练集MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。此外918博天堂(中国区)-官方网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站beat·365(中文)-唯一官方认证网站，还利用了PubChem数据库中的大规模生物测定数据进行模型的预训练EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。通过这一创新的深度学习驱动的发现方法沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长PG·电子(中国大陆)官方直营网站，团队鉴定了化合物8EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」PG·电子(中国大陆)官方直营网站沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。

深度學習模型創新發現化合物8（8-O）

二、8-O藥效顯著

8-O作爲一種新型抗菌化合物MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长918博天堂(中国区)-官方网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，在體外對多重耐藥幽門螺杆菌表現出高效的抗菌活性EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，具有優異的最小抑制濃度（MIC值）MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。體內藥代動力學研究表明意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，8-O在小鼠胃中具有良好的持久性尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站PG·电子(中国大陆)官方直营网站，24小時後濃度依然遠高于MIC尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版beat·365(中文)-唯一官方认证网站。它在細胞層面的低毒性和高安全性尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，以及在急性口服毒性測試中的高半數致死劑量（LD50值）意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，均證明了其作爲潛在治療藥物的可靠性K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口PG·电子(中国大陆)官方直营网站。此外Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站beat·365(中文)-唯一官方认证网站，8-O在連續傳代測試中顯示出的低耐藥性風險意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTS，爲開發新型抗菌藥物提供了一個安全且效果顯著的新選擇PG·电子(中国大陆)官方直营网站MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长。

8-O藥效顯著

三、蛋白質組學精准鑒定作用靶點

通過蛋白質組學技術ABPP發現8-O通過精准靶向幽門螺杆菌的關鍵蛋白SecA（ATP水解酶）和BamD（細菌外膜蛋白β-桶狀裝配機器BAM複合物亞基）MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长beat·365(中文)-唯一官方认证网站918博天堂(中国区)-官方网站，有效幹擾了細菌外膜蛋白的運輸和組裝過程EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，導致外膜完整性受損beat·365(中文)-唯一官方认证网站MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口，抑制了細菌的生長beat·365(中文)-唯一官方认证网站PG·电子(中国大陆)官方直营网站EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」。

ABPP精准鑒定作用靶點

四、作用機制研究

研究中对8-O的靶点验证采用了多种生物学技术沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，首先通过免疫印迹分析确认了8-O与H. pylori中的SecA和BamD之间的特异性相互作用Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。随后尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!，表面等离子共振（SPR）技术提供了8-O与这些靶标蛋白结合的亲和力定量数据EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」918博天堂(中国区)-官方网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版。细胞热位移分析（CESTA）进一步评估了8-O对SecA和BamD蛋白热稳定性的影响EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」PG·电子(中国大陆)官方直营网站，从而验证了它们之间的直接结合EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。定点突变分析揭示了与8-O结合的关键氨基酸残基PG·电子(中国大陆)官方直营网站beat·365(中文)-唯一官方认证网站MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长，这些残基在SecA和BamD中起着至关重要的作用意昂5·Kgame(中国区)体育官方网站-EON SPORTSK8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口。转录组分析显示8-O能够调控H. pylori中与外膜蛋白（OMPs）相关的基因表达beat·365(中文)-唯一官方认证网站尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，这间接支持了SecA和BamD作为功能靶点的相关性沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!。综合这些实验结果K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」，确立了8-O的作用机制：通过靶向SecA和BamDK8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口918博天堂(中国区)-官方网站MG不朽情缘·(China)追求健康,你我一起成长，干扰H. pylori的OMPs转运和组装918博天堂(中国区)-官方网站，最终抑制细菌生长beat·365(中文)-唯一官方认证网站。

研究結論

 蔣建東院士團隊運用深度學習模型發現了黃連素衍生物8-OPG·电子(中国大陆)官方直营网站，該化合物在體外對耐藥幽門螺杆菌具有高效抗菌活性EON4-意昂4「强保障平台,更省心注册」尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版，體內藥代動力學研究顯示其在胃中持久且安全尼斯人app官网版下载尼斯人app官网下载官方版(官网)下载最新版沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。基于蛋白質組學的ABPP技術發現8-O通過靶向SecA和BamD蛋白幹擾細菌外膜蛋白組裝K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口，展現低耐藥性和對腸道菌群的溫和影響沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!918博天堂(中国区)-官方网站，爲耐藥幽門螺杆菌治療提供了一種新的有效策略沐鸣2体育-科技赋能场景,让娱乐更有趣!beat·365(中文)-唯一官方认证网站K8·凯发集团【China版权】官方网站登录入口。

【參考文獻】

[1] Guo X, Zhao X, Lu X, et al. A deep learning-driven discovery of berberine derivatives as novel antibacterial against multidrug-resistant Helicobacter pylori [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024, 9(1).