新生兒支氣管肺發育不良（BPD）是早産兒中最常見的慢性肺部疾病之一球客岛-足球比分直播平台，發病率逐年上升DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，嚴重影響患兒生存率和生活質量918博天堂(中国区)-官方旗舰厅HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。這種疾病以肺泡發育異常、肺泡簡化、肺微血管發育受損、氧化應激和肺部炎症爲特征杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口。盡管臨床治療手段不斷進步杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，但BPD的發病機制尚未完全闡明Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，亟需探索新的治療靶點DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。近年來HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来918博天堂(中国区)-官方旗舰厅尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，代謝紊亂在BPD中的作用備受關注918博天堂(中国区)-官方旗舰厅Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，而色氨酸代謝産物因其廣泛的生物活性成爲研究熱點Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站乐天堂fun中心(fun88) 官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。

2025年3月8日XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口球客岛-足球比分直播平台，重庆医科大学附属儿童医院新生儿科团队在《Redox Biology》（IF=10.7）上发表题为"The tryptophan metabolite 3-hydroxyanthranilic acid alleviates hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia via inhibiting ferroptosis"的研究论文乐天堂fun中心(fun88) 官方网站尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，本研究通过本研究通过靶向代谢组学、LiP-MS蛋白质组学、细胞模型和动物模型等多技术手段DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网球客岛-足球比分直播平台乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，首次锁定色氨酸代谢物3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）为关键调控分子球客岛-足球比分直播平台意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，并揭示其通过靶向铁蛋白重链FTH1抑制铁死亡的全新机制！

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• 臨床樣本：10例BPD患兒和10例非BPD患兒的支氣管吸出物（TAs）DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。

• 動物模型：高氧誘導的新生大鼠BPD模型（85%氧氣暴露14天）意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS球客岛-足球比分直播平台HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来。

• 細胞模型：高氧處理的永生化人肺泡Ⅱ型上皮細胞（AECII）Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。

實驗技術

代謝組學（UHPLC-MS/MS）、LiP-MS蛋白質組學、分子對接、表面等離子共振（SPR）、免疫共沈澱（Co-IP）、透射電鏡（TEM）

研究亮點

• BPD與色氨酸代謝物3-羟基犬尿氨酸（3-HAA）的顯著減少有關；

• 3-HAA通過抑制肺組織和AECII中的鐵死亡來保護免受高氧誘導的損傷；

• 通過LiP-MS蛋白質組學分析找到3-HAA潛在靶點鐵蛋白重鏈1（FTH1）；

• 3-HAA通過靶向FTH1並破壞NCOA4-FTH1相互作用來抑制鐵死亡途徑；

• 本研究首次揭示了BPD中色氨酸代謝的失調以及3-HAA緩解BPD的機制DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。

研究結果

一、BPD與3-HAA減少相關

本研究通过超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）代谢组学分析DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，检测了来自BPD患儿和非BPD患儿的支气管吸出物（TAs）中的色氨酸代谢相关代谢物918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。结果显示Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，在21种被鉴定的代谢物中乐天堂fun中心(fun88) 官方网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，3-HAA在BPD组中显著降低（P=0.033乐天堂fun中心(fun88) 官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，log2 FC=-2.355球客岛-足球比分直播平台918博天堂(中国区)-官方旗舰厅意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS，Cohen's d=1.084）XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站。此外球客岛-足球比分直播平台，研究还利用高氧诱导的SD大鼠模型进一步验证了色氨酸代谢失调的存在球客岛-足球比分直播平台918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。与对照组相比杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，BPD组大鼠表现出明显的肺泡简化HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来乐天堂fun中心(fun88) 官方网站球客岛-足球比分直播平台，表明肺发育受损尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。在大鼠肺组织中HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来，3-HAA水平同样显著降低（p=0.0001DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网球客岛-足球比分直播平台乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，log2 FC=-1.328意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSHOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，Cohen's d=2.611）杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。表明BPD与3-HAA水平的显著降低密切相关Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。此外意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS，相关性分析显示3-HAA水平与抗生素使用时间无相关性918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，进一步证实了3-HAA与BPD的独立关联乐天堂fun中心(fun88) 官方网站杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口。

图1 BPD与3-HAA减少相关

二、相關代謝酶失調導致3-HAA降低

本研究通过免疫组化（IHC）染色和免疫荧光（IF）染色分别在体内外高氧模型中确认3-HAA水平降低尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。3-HAA是犬尿氨酸（KYN）代谢途径中的重要中间代谢物HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来，其生成依赖于犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）和犬尿氨酸酶（KYNU）的催化杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS球客岛-足球比分直播平台，而3-羟基犬尿氨酸3,4-双加氧酶（HAAO）则进一步促进其进一步代谢918博天堂(中国区)-官方旗舰厅XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。大鼠肺组织中的KMO、KYNU和HAAO的Western blot（WB）分析和IHC染色结果表明球客岛-足球比分直播平台Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，在BPD组中意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSDB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，KMO和KYNU的蛋白表达降低杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，导致3-HAA的生成减少918博天堂(中国区)-官方旗舰厅乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，而HAAO的蛋白表达增加HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，促进了3-HAA的代谢918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。AECII细胞的WB和IF染色结果与之相似意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSZ6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。RT-qPCR结果也表明Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，相关代谢酶的失调是BPD中3-HAA水平降低的部分原因HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来。

图2 相关代谢酶的失调导致3-HAA减少

三、3-HAA減輕高氧誘導的BPD大鼠肺損傷

研究团队建立了高氧诱导的BPD新生大鼠模型球客岛-足球比分直播平台，并通过雾化给药的方式给予不同剂量（25、50、75、100mg/kg）3-HAA杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，每两天一次HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，每次30-50分钟杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，持续14天杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，以探索其对BPD的缓解作用意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS918博天堂(中国区)-官方旗舰厅XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。结果显示918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，3-HAA雾化治疗显著改善了肺泡结构XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，增加了肺泡II型上皮细胞标志物SPC和AQP5的表达杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口乐天堂fun中心(fun88) 官方网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，减少了中性粒细胞标志物MPO的表达DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。此外HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，3-HAA还降低了炎症因子TNF-α、IL-6和TGF-β的水平球客岛-足球比分直播平台，表明3-HAA能够有效减轻高氧诱导的肺损伤（75 mg/kg剂量效果最佳）尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口。组织学分析显示DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，3-HAA处理组的肺组织中肺泡数量增加尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，肺泡间隔变薄球客岛-足球比分直播平台杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，表明肺泡结构得到显著改善XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站球客岛-足球比分直播平台意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS。综上所述HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，3-HAA通过改善肺泡结构和抑制炎症反应乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，有效保护了高氧诱导的BPD大鼠模型免受肺损伤Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS。

图3 3-HAA缓解了BPD中高氧引起的肺损伤

四、3-HAA減輕了高氧誘導的BPD引起的肺組織鐵死亡

爲探究3-HAA緩解高氧誘導BPD的潛在機制尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口918博天堂(中国区)-官方旗舰厅XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，通過LiP-MS蛋白質組學分析尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，KEGG分析和GO分析揭示了鐵死亡的顯著富集球客岛-足球比分直播平台。研究進一步通過檢測鐵死亡相關指標（如MDA、4-HNE、Fe??）和蛋白表達（如ACSL4、FTH1、NCOA4、LC3B-II）球客岛-足球比分直播平台918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，結果顯示杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSHOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来，3-HAA處理組中這些指標顯著降低乐天堂fun中心(fun88) 官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。此外尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，長鏈酰基輔酶A合成酶4（ACSL4）、轉鐵蛋白（TF）、鐵蛋白重鏈1（FTH1）、核受體輔助激活因子4（NCOA4）和微管相關蛋白1輕鏈3B-II（LC3B-II）的表達降低杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来球客岛-足球比分直播平台，而谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達增加XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网。其中FTH1表達的變化與鐵死亡的抑制密切相關尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，可作爲潛在的治療靶點Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站球客岛-足球比分直播平台。透射電子顯微鏡（TEM）觀察到3-HAA處理後的AECII細胞的線粒體鐵死亡相關變化（如線粒體皺縮和嵴消失）得到改善XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站球客岛-足球比分直播平台尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口。這些結果表明意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，3-HAA通過抑制鐵死亡球客岛-足球比分直播平台，減輕了高氧誘導BPD大鼠模型中的肺損傷HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。

图4 3-HAA通过抑制铁死亡减轻BPD

五、3-HAA抑制AECII中高氧誘導的鐵死亡途徑

鑒于AECII的持續損傷與BPD的發生和發展密切相關尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，研究通過體外模型球客岛-足球比分直播平台，使用鐵死亡激動劑erastin和抑制劑DFO意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS，探討了3-HAA對AECII鐵死亡的影響918博天堂(中国区)-官方旗舰厅杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口。IF結果顯示XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，高氧條件下AECII的SPC表達降低XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，AQP5表達增加DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，表明AECII向AECI分化尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。3-HAA和DFO處理減輕了高氧誘導的細胞轉化球客岛-足球比分直播平台尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，降低了ROS和脂質過氧化水平XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，減少了鐵死亡相關指標（Fe??、MDA等）尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口球客岛-足球比分直播平台DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，並抑制了炎症因子（TNF-α、IL-6）的表達尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口918博天堂(中国区)-官方旗舰厅。TEM觀察到高氧暴露後AECII細胞的線粒體收縮和膜密度增加DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口，而3-HAA和DFO處理減輕了這些線粒體變化乐天堂fun中心(fun88) 官方网站球客岛-足球比分直播平台意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTS。這些結果表明918博天堂(中国区)-官方旗舰厅乐天堂fun中心(fun88) 官方网站，3-HAA通過抑制鐵死亡途徑乐天堂fun中心(fun88) 官方网站Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，減輕了高氧誘導的AECII損傷Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站球客岛-足球比分直播平台。

图5 3-HAA抑制AECII中高氧诱导的铁死亡通路

六、3-HAA通過靶向FTH1抑制鐵死亡途徑

研究發現高氧誘導的鐵死亡中FTH1表達上調HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来，可能作爲保護機制結合過量鐵尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站球客岛-足球比分直播平台。然而918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，NCOA4也上調球客岛-足球比分直播平台，促進鐵蛋白的自噬降解杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口。3-HAA通過IF染色顯示抑制了這一過程球客岛-足球比分直播平台乐天堂fun中心(fun88) 官方网站。LiP-MS鑒定出FTH1爲3-HAA的潛在結合蛋白意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSHOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口，SPR分析顯示二者具有強親和力918博天堂(中国区)-官方旗舰厅，分子對接表明3-HAA與FTH1的SER31和SER59結合DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。SPR和Co-IP實驗進一步證實3-HAA破壞了NCOA4-FTH1的相互作用杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口乐天堂fun中心(fun88) 官方网站尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口。結果表明意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSXC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，3-HAA通過靶向FTH1並破壞NCOA4-FTH1相互作用意昂体育·(China)体育官方网站-EON SPORTSXC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站球客岛-足球比分直播平台，抑制了高氧誘導的AECII損傷HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。

研究結論

1. 本研究揭示了BPD與3-HAA水平降低之間的聯系；

2. 證實了3-HAA通過靶向FTH1抑制鐵死亡途徑尊龙官方网站官网入口-人生搏中国官网入口DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网，從而減輕高氧誘導的肺損傷；

3. 這一發現爲BPD的臨床治療提供了新的潛在靶點XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站，有望開發出針對BPD的新型治療方法HOME-杏鑫平台-杏鑫娱乐共创美好未来DB娱乐官网入口(中国大陆)有限公司官网Z6尊龙旗舰厅官网入口·凯时(中国区)官方网站，改善早産兒的預後杏耀平台代理注册(官方)网站/网页版登录入口乐天堂fun中心(fun88) 官方网站XC·sports-官网下载官方版(中国)官方网站。